Hronična limfatična leukemija (HLL) je „klonalna” maligna bolest porekla B – limfocita, pri čemu se termin „klonalan” koristi u smislu da bolest nastaje od „izvorišne” nezrele ćelije porekla iz kostne srži ili zrele B ćelije koja je završila proces „sazrevanja” u limfnom čvoru. Odnos ova dva „izvorišna” tipa je 1 : 1.

UČESTALOST ove bolesti je 20 na 100 000 stanovnika starijih od 60. godina, dva puta češća u muškaraca.

ETIOLOŠKI faktor koji se naročito pominje u poslednje vreme su genetske nenormalnosti, posebno: delecija (deoba) hromozomskog kraka 13p14, trizomija (triplikacija) hromozoma 12, delecije hromozomskih krakova 17p13 i 11q22-23. Takođe značajan podatak je češća familijarna učestalost ovog oboljenja.

KLINIČKA PREZENTACIJA oboljenja varira od potpuno klinički „neme” forme (bez tegoba i znakova bolesti), koja se slučajno otkriva na osnovu rutinske pretrage krvne slike sa leukocitarnom formulom, do slučajeva sa sporim ili brzim uvećanjem broja limfocita, sporim ili ubrzanim uvećanjem perifernih limfnih žlezda ili sa znacima uvećane slezine i jetre (sa bolom ispod rebarnih lukova), slučajeva sa prisutnim „B simptomima” (povišena temperatura preko 38 C, noćna preznojavanja, gubitak na težini veći od 10% za zadnjih 6 meseci, svrab po koži sa ili bez kožnih promena), ili sa tzv. autoimunim pojavama (anemija ili trombocitopenija izazvane autoantitelima) ili smanjenjem ispod normalnog nivoa imunglobuluina u serumu, tegoba izazvanih poremećajem funkcije organa zbog uvećanih limfnih žlezda (pritisak na jednjak, dušnik, krvne sudove, nerve, creva, želudac...) ili kozmetskih poremećaja ( npr. uočljiva asimetrija vrata zbog jednostranog uvećanja limfnih žlezda).



DIJAGNOZA bolesti se postavlja imunofenotipskom analizom limfocita periferne krvi sa tipičnom pozitivnošću određenih CD markera ( 5, 23, 19, 20, 79 alfa, 43) i negativnošću drugih CD markera (10, cyclin D1). Bojenje na bcl 2 protein je najčešće pozitivno, ili biopsijom perifernog limfnog čvora sa istovetnim imunofenotipom, kao i sa tipičnom morfologijom ćelija (mali limfocit).

Klinički STADIJUMI BOLESTI se razvrstavaju po: RAI klasifikaciji

stadijum 0 – limfocitoza preko 5 x 10 na 9. stepen po litru,
stadijum I – stadijum 0 + uvećani limfni čvorovi,
stadijum II – stadijumi 0 i I + uvećana slezina ili jetra,
stadijum III – stadijumi 0, i i II + nivo serumskog hemoglobina ispod 100 gr/l,
stadijum IV - stadijumi 0, I, II ili III + nivo triombocita u cirkulaciji ispod 100 x 10 na 9. stepen po litru),
Ili BINET klasifikaciji

stadijum A – manje od 3 regiona zahvaćenih uvećim limfnim žlezdama a bez anemije i trombocitopenije,
stadijum B – više od 3 regiona zahvaćenih uvećanim limfnim žlezdama bez anemije i trombocitopenije,
stadijum C – serumski hemoglobin ispod 100 gr/l ili trombociti periferne krvi ispod 100 x 10 na 9. stepen po litru).
RIZIČNI FAKTORI sedele na „klasične” : RAI ili BINET stadijumi bolesti (očekivano preživljavanje od 10 do 12 godina kod pacijenata u RAI 0 ili BINET A stadijumu, očekivano preživljananje oko 7 godina kod pacijenata u RAI I i BINET B stadijumima i očekivano preživljavanje od 1,5 do 4 godine u pacijenata u RAI III i IV i BINET C stadijumima), kratko vreme „udvostručavanja” broja limfocita periferne krvi (ustanovljeno preko aktivnosti enzima timidin kinaze)i povišeni nivoi laktične dehidrogenaze i beta 2 mikroglobulina (svi pomenuti su faktori loše prognoze). Druga grupa faktora rizika koji se smatraju „inovativnim” su : povišeno ispoljavanje markera CD 38 i povišeno ispoljavanje specifičnog markera ZAP 70, citogenetske studije koje pokazuju veći procenat ćelija sa delecijom kratkog kraka hromozoma 17 (l7p -), nemutiran gen za teške lance imunoglobilina (IgVH) (svi pomenuti su faktori loše prognoze).



TERAPIJSKI PRISTUP je određen prisustvom ili odsustvom simptoma pobrojanih u kliničkoj prezentaciji bolesti. U slučaju asimptomaskih formi i formi bez drugih znakova bolesti specifično lečenje nije potrebno, već periodične kontrole.

U slučaju postojanja simptoma i znakova bolesti primenjuje se hemioterapijsko lečenje, ređe radioterapija tehnikom „zahvaćenih polja” (kod pomenutih kompresivnih tegoba).

Ranije najčešće korišćena monohemioterapija sa tzv. alkilirajućim citostaticima (Hlorambucil i Ciklofosfamid) u novije vreme se ograničava na grupu pacijenata starijih od 70. godina i grupu pacijenata koji imaju ispoljene „pridružene bolesti” (npr. hronične kaordiomiopatije, dijabetes), dok se za mlađe pacijente ili starije pacijente ali bez „pridruženih bolesti” u novije vreme koriste novi lekovi, kao što je Fludarabin, sa većom stopom kompletnih kliničkih odgovora (potpunim povlačenjem simptoma i znakova bolesti) od oko15%, i dužim vremenom do progresije bolesti (periodom od uvođenja u klinički odgovor na terapiju pa do ponovne pojave simptoma i znakova bolesti), od oko 18 do 24 meseca.

Najbolji rezultati se postižu kombinovanjem lekova, kao što je kombinacija Fludarabin – Ciklofosfamid uz anti CD 20 monoklonsko antitelo (Rituksimab), tzv. FCR protokol lečenja, sa visokim procentom kliničkom odgovora (ukupni odgovor 95%, kompletan klinički odgovor 72%).

Novo monklonsko antitelo, anti CD 52 (Alemtuzumab) se koristi kao terapija druge ili treće „linije” ili kao „konsolidacija” (održavanje postignutog efekta terapije predhodnom primenom drugih lekova).

GDJE NASTAJE LEUKEMIJA ?

Mnogi ljudi smatraju leukemiju rakom krvi. Ustvari, to je rak koštane srži - 'tvornice' u kostima gdje se stvaraju krvne stanice. Za bolje razumijevanje ove bolesti, najprije trebate razumjeti:

što je krv;
gdje se stvara;
koja je njena uloga;
Krv
Krv se sastoji od krvnih stanica (blood cells) i plazme (plasma), koja je tekući dio krvi. Plazma služi kao medij u kojem su krvne stanice, inače mikroskopske veličine, raspršene i koja im pomaže u putovanju.

normal cell

Koštana srž
Spužvasto tkivo koje ispunjava koštane šupljine naziva se koštana srž. To je 'tvornica' za proizvodnju krvnih stanica. Ta srž ispušta krvne stanice u krvotok kad su zrele i kad ih tijelo zatreba. U zdravom tijelu koštana srž proizvodi krvne stanice tri vrste. To su:

crvena krvna zrnca;
bijela krvna zrnca;
krvne pločice;
Rast i razvoj krvnih stanica se pažljivo kontrolira, kako bi se proizveo potreban broj stanica svake vrste za održavanje zdravog tijela.

Svake sekunde proizvedu se milijuni crvenih i bijelih krvnih zrnaca.
Stanice normalno ostaju unutar koštane srži dok ne postanu dovoljno zrele i sposobne za cirkulaciju u krvi i obavljanje njihovih raznih zadataka.
Sve krvne stanice ostare i odumru, ali njihov životni vijek se jako razlikuje.
Crvena krvna zrnca žive oko četiri mjeseca poslije napuštanja koštane srži.
Bijela krvna zrnca žive samo nekoliko dana.

Krvne pločice žive par dana.

Crvena krvna zrnca i pločice se ne mogu nadomjestiti transfuzijom krvi.
ŠTO RADE KRVNE STANICE?

Crvena krvna zrnca (tankeri gorivom)

Sadrže hemoglobin za prenošenje kisika iz pluća u sve dijelove tijela. Na svom putu po tijelu skupljaju otpadni proizvod (ugljični dioksid) i odnose ga u pluća, gdje ga izdišemo.

Ako nema dosta crvenih krvnih zrnaca, osoba se može osjećati premorena i slaba. Može biti blijeda i brzo se zamara jer joj tijelo ne dobiva dovoljnu količinu kisika. Pomanjkanje crvenih krvnih zrnaca se zove anemija.
Bijela krvna zrnca (borci protiv infekcije)

Bore se protiv infekcija, otklanjaju iz tijela mikrobe (klice) i promijenjene i bolesne stanice tijela.

Bijelih krvnih zrnaca ima nekoliko vrsta:

Neutrofili (Neutrophils) se bore protiv infekcija, uništavaju bakterije i uklanjaju oštećeno tkivo.

Eozinofili (Eosinophils) koji se bore protiv infekcija uzrokovanih parazitima, a broj im se povećava i u alergijskim reakcijama

Bazofili (Basophils) imaju također sposobnost fagocitoze, odnosno eliminacije stranog uzročnika proždiranjem

Monociti (Monocytes) djeluju posredno na aktivnost T i B limfocita
te im pomažu

Limfociti (Lymphocytes)
T-limfociti (T-lymphocytes) kontroliraju imunitet, sposobni su uništavati viruse i stanice raka.
B-limfociti (B-lymphocytes) stvaraju protutijela.

Uslijed nedovoljnog broja bijelih krvnih zrnaca povećava se učestalost i jačina infekcija koje mogu biti opasne po život.
Krvne pločice (stanice za popravke)

Pomažu zgrušavanje krv,i a i sprječavaju krvarenje. Ako je oštećena krvna žila (npr. posjekotinom ili modricom), pločice 'žure na lice mjesta' te se priljubljuju uz mjesto oštećenja kako bi 'zatvorile' oštećeno mjesto.

Nedovoljan broj krvnih pločica često može prouzrokovati krvarenje iz nosa, produženo krvarenje iz posjekotine, pojačano stvaranje modrica ili krvarenje iz crijeva, u mokraću ili iz kože.
U ozbiljnim slučajevima, kada je broj vrlo nizak, postoji rizik krvarenja u unutrašnjim organima i u mozgu. Vaš liječnički tim će Vas izvijestiti kad Vam se broj pločica smanjuje.
OBITELJI KRVNIH STANICA

Sve krvne stanice potječu iz iste originalne matične ili progenitorske stanice. Međutim, u svom ranom razvoju te stanice su se podijelile u dvije glavne obitelji - mijeloidnu (myeloid) i limfoidnu (lymphoid) obitelj.

U mijeloidnu obitelj uključena su:

sva crvena krvna zrnca, krvne pločice i bijela krvna zrnca granulociti (granulocytes) koje čine neutrofili, bazofili i eozinofili, te monociti (monocytes).
U limfoidnu obitelj uključeni su:

limfociti
Kako se obje obitelji bore protiv infekcija?

Iako bijela krvna zrnca u obje te obitelji vode isti rat protiv infektivnih organizama, metode su im različite. Mijeloidna bijela krvna zrnca su neposredna 'obrana protiv infekcije' ljudskog tijela. Limfoidnim stanicama treba duže vremena da počnu djelovati, ali su specifičnije u svojoj borbi protiv organizama koji napadaju, a imaju i sposobnost 'pamtiti' uzročnika protiv kojeg su se već borile te su u ponovnom kontaktu spremnije i reagiraju brže i jače.

Limfoidne stanice se također nalaze u limfnom tkivu u svim dijelovima tijela. Posebne velike nakupine limfnog tkiva nalaze se u limfnim žlijezdama, u jetri, slezeni i duž crijevnih i plućnih prolaza. Limfni sustav je sustav tijela za prikupljanje, filtriranje i drenažu otpada. Međutim, kao što u krvnom sustavu cirkulira krv, u limfnom sustavu cirkulira prozirna tekućina pod nazivom limfa,
u kojoj putuju limfociti. Prema tome, limfociti se nalaze i u krvi i u limfi.

ŠTO PROUZROKUJE BOLESTI KOŠTANE SRŽI?

Nije definitivno poznato što prouzrokuje leukemiju, limfom, mijelom i srodne krvne poremećaje. Međutim, nekoliko čimbenika izgleda utječe na njihov razvoj:

genetički čimbenici;
radijacija;
kemikalije;
virus.
Ti čimbenici rizika samo su djelomičan razlog uzroka kod pojedinog pacijenta i odnose se samo na vrlo mali broj svih slučajeva. U većini slučajeva razlog ostaje nepoznat. Ako imate jedan ili više od tih čimbenika, to ne znači da ćete definitivno oboljeti od jedne od tih bolesti. Ako Vas zabrinjava bilo koji od ovih čimbenika, razgovarajte sa svojim liječnikom.

KAKO SE POSTAVLJA DIJAGNOZA?

Simptomi leukemije i srodnih poremećaja koštane srži su tipični i za mnoge druge bolesti. Neke vrste leukemije ne prouzrokuju nikakve simptome dok bolest nije već u odmaklom stadiju, a ponekad čak niti tada.

Međutim, to ne znači da bi čak i vrlo rana dijagnoza spriječila širenje bolesti jer je leukemija već jako raširena u koštanoj srži od svog samog početka. Dijagnoza leukemije postavlja se pomoću dva testa - analizom krvi i punkcijom koštane srži. Kad se uzme uzorak krvi i analizira pod mikroskopom, izbroje se u uzorku bijela krvna zrnca i krvne pločice. Posumnjat će se ako je broj krvnih stanica izvan normalnih vrijednosti. Moguće je da zamijetimo: nizak broj krvnih pločica; nizak broj crvenih krvnih zrnaca; nizak broj zrelih bijelih krvnih zrnaca; ili češće visok broj bijelih krvnih zrnaca od kojih je većina nezrelih ili prerano ispuštenih bijelih krvnih zrnaca (zvanih blasti (blasts)). Tada se obavlja punkcija koštane srži. U tom testu, liječnik iglom uzima uzorak koštane srži direktno iz koštane šupljine, uglavnom iz prsne kosti. Uzorak koštane srži se analizira, koristeći široki niz testova, od mikroskopske analize, kromosomske i genske analize do specijalnih studija kultura koštane srži, na osnovu kojih se postavlja dijagnoza. Ponekad je radi postavljanja sigurne i točne dijagnoze potrebno učiniti biopsiju koštane srži. Biopsija predstavlja uzimanje uzorka same kosti radi mikroskopske analize. Prije postupka bolesniku se daje lokalna anestezija kako bi pretraga bila što manje bolna, a uzorak se uzima iz zdjelične kosti, sa stražnje strane.

Suprotno općenitom mišljenju, stanice leukemije se često ne razvijaju brže od normalnih stanica. Zapravo, eksperimenti u istražnim laboratorijima navode na to da se neke stanice leukemije ustvari razvijaju sporije od normalnih stanica. Nezrele stanice leukemije nakupljaju se u krvnim žilama, ne odumiru kao normalne stanice i njihov je broj sve veći i veći. Vrlo visoki brojevi stanica u krvi (osobito eritrocita i trombocita) mogu dovesti do blokiranja krvnih žila i oštećenja tjelesnih tkiva. Krv postaje jako gusta i ljepljiva, što joj otežava normalno protjecanje. Taj problem je jedan od posljedica leukemije koji se liječenjem pokušava nadvladati.

ŠTO JE LEUKEMIJA ?

Do leukemije dolazi kada se u tijelu počinu stvarati očigledno promijenjena bijela krvna zrnca. U tom procesu smanjuje se količina zrelih krvnih zrnaca. Zrnca su 'promijenjena' jer ne mogu propisno sazrijeti. Ta nesposobnost da se postigne zrelost je glavni poremećaj u leukemiji. Te 'bebe' ili nezrele stanice se nakupljaju u tijelu, ne odumiru i ne mogu se potrošiti.

Kad nastane leukemija, stanice leukemije počnu se nakupljati u koštanoj srži. S vremenom se sva normalna bijela i crvena krvna zrnca i krvne pločice istisnu ili se ne nadomjeste. Zdrava koštana srž se zamjenjuje nezrelim stanicama koje se s vremenom pojave u krvi. Prema tome, dok se broj nezrelih stanica u krvi povećava, broj normalnih crvenih i bijelih krvnih zrnaca i pločica se smanjuje. Pacijent će uslijed toga možda osjetiti neke simptome ili znakove pomanjkanja određenih krvnih stanica, npr. gubitak crvenih krvnih zrnaca dovodi do umora i bljedila (anemije); gubitak bijelih krvnih zrnaca dovodi do ponavljanih infekcija, a gubitak pločica dovodi do pojave brojnih modrica i krvarenja iz nosa. Time se objašnjava zašto često dolazi do pojave anemije, krvarenja i infekcija.

OBLICI LEUKEMIJE

Četiri opća oblika leukemije su:

akutna limfoblastična leukemija (Acute Lymphoblastic Leukaemia - ALL);

kronična limfocitna leukemija (Chronic Lymphocytic Leukaemia - CLL);

akutna mijeloična leukemija (Acute Myeloid Leukaemia - AML);

kronična mijeloidčna leukemija (Chronic Myeloid Leukaemia - CML).
Akutna leukemija (Acute leukaemia) se pojavljuje kada se stanice leukemije zaustave vrlo rano u njihovom razvoju. To znači da stanice ostaju nezrele i ne mogu obavljati svoje funkcije.

Akutne se leukemije razvijaju brzo, obično započinju naglo. Bolesnici kao prve simptome najčešće navode pojavu modrica, slabost zbog anemije, a nerijetko se jave liječniku zbog infekcije, a po pregledu periferne krvne slike utvrdi se promjena u broju krvnih stanica. Većina akutnih leukemija zahtijeva brz početak liječenja.

Kronična leukemija (Chronic leukaemia) pojavljuje se kada se stanice leukemije zaustave kasnije u svom razvoju, leukemija napadne 'odrasle' stanice. Broj nezrelih stanica, blasta, u kroničnim je leukemijama manji te ne zaustavlja razvoj i djelovanje ostalih krvnih stanica pa postoji manja mogućnost da dođe do anemije, krvarenja i infekcije. Leukemija također napreduje puno sporije tako da tim pacijentima ne treba uvijek trenutačno započeti liječenje, nekima čak nikada i ne treba liječenje.

Leukemije su ili mijeloidne ili limfoidne. Kad leukemija napadne stanice koje će eventualno postati krvne pločice, crvena krvna zrnca, granulociti i monociti, to se zove mijeloidna (myeloid), mijelocitna (myelocytic), mijelogena (myelogenous), ili granulocitna (granulocytic) leukemija. Kad leukemija napadne stanice koje bi trebale postati limfociti to se zove limfoblastna (lymphoblastic), limfoidna (lymphoid), limfocitna (lymphocytic), ili limfatična (lymphatic) leukemija.